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2023-04-03 13:59 · 生物探索 北医三院的研究人员从全国住院患者数据收集系统医院质量监测系统中提取相关数据，评估了2013年至2017年间中国国家数据库中中度和重度 OHSS 的发生率。
在少突胶质细胞瘤、IDH1突变、1p19q共缺失型患者的系统治疗中，对于复发或进展的WHO 2级，KPS评分≥60的患者，其他推荐方案中推荐艾伏尼布用于IDH1突变患者。IDH在80%的低级别脑胶质瘤中呈高表达，而接近70%的低级别脑胶质瘤可出现IDH1突变，IDH1突变患者远远多于IDH2突变患者。
泰吉华®和拓舒沃®分别于2021年和2022年在国内获批用于胃肠道间质瘤和急性髓系白血病领域，未来有很大潜力带给国内脑胶质瘤患者新的治疗希望，并在可及性与可负担性方面满足患者需求。对于复发或进展的WHO 3或4级，KPS评分≥60的患者，特定情况下可用方案中推荐艾伏尼布用于推荐方案治疗失败或不耐受的IDH1突变患者。拓舒沃®被纳入接近100项主要商业及政府保险计划，覆盖人口数千万。开发创新疗法对满足我国临床需求缺口极为重要，在国家多部门多层次的鼓励和支持下，通过创新药企的努力，相信未来会有更多关键性药物实现国内快速上市。事实上，早在2020年，艾伏尼布就率先在顶级期刊Journal of Clinical Oncology公布了其治疗IDH1突变晚期胶质瘤的研究数据，在66例患者中，艾伏尼布耐受性良好，未见剂量限制毒性报道，未达到最大耐受剂量，3级不良事件发生率为19.7%，其中3%（n=2）被认为与治疗相关。
该研究结果预示阿伐替尼很可能在PDGFRA突变的pHGG中发挥较好治疗作用，并给后续临床研究做出了方向性指引。考虑到IDH1突变是主要的IDH突变类型，艾伏尼布在投入少量资金时间和入组少量病例的情况下就足以解决大部分IDH突变低级别脑胶质瘤的临床需求。其余细菌均未导致小鼠显著的体重减轻，即均具有较低的全身毒性。
因此，科学家希望能够找到这样一些瘤内细菌，其本身就具有较高的抗癌效力和对肿瘤的靶向性，同时兼具生物相容性，不会对身体其他健康组织造成伤害。发现肿瘤内细菌可独立产生抗癌作用，肿瘤消失后就功成身退，还便宜大碗2023-05-29 19:01 · 生物探索 这项研究中考察的抗癌细菌可以通过简单、可持续、低碳、低成本的方式大量生产，在其他先进疗法都十分昂贵的背景下，有望提升全球癌症治疗的可及性。在肿瘤的内部，具有独特的微环境。
结果发现，对于皮肤肉瘤、黑色素瘤转移性肺癌、广泛耐药乳腺癌，AUN或A-gyo均表现出可观的功效。5月7日，日本高级科学技术研究所（Japan Advanced Institute of Science and Technology，JAIST）副教授宫古英次郎领导的研究团队在Advanced Science上发表论文Discovery of Intratumoral Oncolytic Bacteria Toward Targeted Anticancer Theranostics，公开了他们从结肠癌组织中分离出的三类细菌，并证明了这些微生物在抗癌能力上表现优异。
此外，这些细菌抗癌疗法往往需要运用基因工程技术、合成生物工程技术和纳米技术来降低细菌的毒性和提高药效，这使得这些疗法的实施门槛变高，无法得到更好的推广。其余细菌均未导致小鼠显著的体重减轻，即均具有较低的全身毒性。因此，科学家希望能够找到这样一些瘤内细菌，其本身就具有较高的抗癌效力和对肿瘤的靶向性，同时兼具生物相容性，不会对身体其他健康组织造成伤害。研究人员通过向小鼠静脉注射市售的RP，利用RP的肿瘤归巢属性，在数天后重新从小鼠的肿瘤组织中收集、分离出在小鼠体内共生了一段时间的纯化的RP菌、纯化的PM菌以及RP-PM的聚生体（比例RP:PM = 97:3）。
结果显示，静脉注射A-gyo和AUN后，免疫生物标志在肿瘤组织表达，并在一定时间后唤起各种免疫细胞。Un-gyo代表其中闭嘴的那一个，意为结束或死亡。图4 注射细菌或磷酸盐缓冲液后肿瘤的体积变化（图源：[1]）另外，注射市售PM导致小鼠出现运动障碍和体温过低，这表明，A-gyo的生物相容性是从活体小鼠中获得的，A-gyo在保有了强效抗癌功效的同时减弱了毒性。同时，这项研究也是同类研究中的首例，将引起人们开发肿瘤内细菌作为天然抗癌药的广泛兴趣。
细菌混合物A-gyo+UN-gyo对巨噬细胞有显著刺激。该研究还考察了AUN作为肿瘤特异性诊断探针的潜力，AUN不仅能够激发出显著的NIR荧光，还具备较好的生物相容性，对活组织影响很小。
发现肿瘤内细菌可独立产生抗癌作用，肿瘤消失后就功成身退，还便宜大碗。研究人员还对注射细菌后的免疫反应进行了分析。
图2 三种细菌的提取过程（图源：[1]）在日本的许多神社和寺庙中，常常会出现成对的石狮、门神、金刚力士等，A-gyo代表其中张嘴的那一个，意为开始或生命。研究人员还测试了这些细菌对于具有不同免疫原性的其他类型肿瘤的抗癌功效。Un-gyo和市售RP也显示出部分肿瘤反应，但远不如AUN、A-gyo和A-gyo+UN-gyo。另外，在肿瘤消除后，研究人员在肾脏、肝脏、脾脏、心脏和肺等重要器官中均无法检测到这些细菌的菌落，这表明这些细菌会随着肿瘤的消失而自然消失，无需额外的抗生素治疗。比如使用通过基因重组减毒的沙门氏菌和李斯特菌，目前已有进入3期临床试验的案例，但仍不免造成一定的风险。越来越多的研究发现，有一些细菌会选择在缺氧的肿瘤内部生长，构成了肿瘤微环境的重要组成部分。
另一方面，人们仍在不断寻找具有更高抗癌效力、更小副作用、更低成本的新疗法来对抗癌症，而利用能够侵入肿瘤环境中生活的细菌靶向杀死肿瘤细胞成为了一种极富希望的可能性。结果发现，AUN、A-gyo和A-gyo+UN-gyo在单剂量给药后实现了显著的肿瘤抑制和完全缓解（Complete response，CR），且AUN和A-gyo的表现优于A-gyo+UN-gyo，因为后者在细菌注射15天后出现了肿瘤的复发。
奇异变形杆菌（Proteus mirabilis，PM）则是一种厌氧的革兰氏阴性菌，属于瘤内细菌家族肠杆菌科成员。研究人员将纯PM菌命名为A-gyo（阿形），纯RP菌命名为Un-gyo（哞形）， RP-PM聚生体命名为AUN。
宫古英次郎表示：这项研究中考察的抗癌细菌可以通过简单、可持续、低碳、低成本的方式进行大量生产，在目前其他先进抗癌疗法都十分昂贵的背景下，细菌抗癌疗法有望提升全球癌症治疗的可及性。A-gyo、AUN和A-gyo+UN-gyo均促进了癌细胞的凋亡，染色显示出明显的肿瘤损伤和细胞间碎裂，进一步证实了这些细菌的抗肿瘤效果。
图3 A-gyo（阿形）和Un-gyo（哞形）（图源：[2]）研究人员在结肠癌小鼠身上研究了这三种细菌的抗癌效力。然而，目前大多数研究主要着眼于细菌如何影响肿瘤的发展以及影响化疗的效果，或是以细菌作为药物载体，而非直接将瘤内提取分离的细菌作为抗癌治疗剂。图1 研究成果（图源：[1]）沼泽红假单胞菌（Rhodopseudomonas palustris，RP）是一类非致病性的天然紫色光合细菌，可在近红外光（near-infrared light，NIR）照射下激发出荧光，具备光热转换、活性氧生成的能力，且具有良好的生物相容性，可借助NIR高度靶向肿瘤消除，并在免疫系统的帮助下精确标记肿瘤位置2023-05-29 18:30 · 生物探索 他们发现，IFITM3能够选择性地对囊泡膜中的脂质进行分选，这改变了囊泡膜的局部脂质组成，进而阻止了融合孔的形成。
如果能阻止VP基质的分解，比如开发病毒基质特异性的弱碱基抑制剂，埃博拉病毒将像甲型流感病毒一样，被困在无法逃脱的陷阱中无法感染细胞。现在，他们得到了答案。
没有了大门，病毒会被一直困在囊泡牢笼中，直到被内体-溶酶体系统中的蛋白酶和脂肪酶降解。为此，海德堡大学的研究人员使用低温电子断层扫描计算机模拟研究了病毒渗透的最后阶段。
图2 埃博拉病毒进入细胞（图源：[4]）由此可见，膜融合可以算是各种病毒将遗传物质释放到细胞内的最后临门一脚。如果能够阻止这一步的发生，就有可能预防病毒的感染。
这种肽可以是喷鼻剂的形式。其一是通过衣壳上的棘突蛋白（S蛋白）与人体细胞表面的ACE2（血管紧张素转换酶2）受体结合成复合物，并在网格蛋白的介导下通过内吞作用进入细胞。海德堡大学探明病毒渗透最后一步，或将带来预防新手段。相关成果以IFITM3 blocks influenza virus entry by sorting lipids and stabilizing hemifusion为题发表于Cell Host Microbe。
然而，这种蛋白的作用机制尚不明了。事实上，人体的免疫系统也有朝着这个方向进行努力。
我们都知道，病毒无法脱离宿主细胞而存活，如果想要拷贝自己的遗传物质，就需要进入宿主细胞，并借助宿主细胞的DNA或RNA合成、加工工具。随后，在宿主细胞表面受体或低pH环境的影响下，病毒表面的三聚糖蛋白（GP）被激活，启动病毒与包裹病毒的囊泡之间的膜融合。
研究结果以The Ebola virus VP40 matrix layer undergoes endosomal disassembly essential for membrane fusion为题发表于EMBO Journal。图1 新冠病毒的两种进入途径（图源：[2]）具有高度传染性的埃博拉病毒是一种丝状病毒体，其进入宿主细胞主要是通过宿主细胞非特异性的巨胞饮作用或网格蛋白介导的内吞作用。